Hossan tienoot ovat vanhaa eräseutua. Vesireittejä pitkin on kuljettu aina Laatokalta Jäämerelle ja Pohjanlahdelta Vienanmerelle ja päinvastoin läpi Hossan. Vanhimmat kansallispuistosta löydetyt asuinpaikat ovat lähes 10 000 vuotta vanhoja. Hossan Värikallion maalausten sarja on Suomen suurimpia esihistoriallisia kalliomaalauksia. Ne ovat ainakin 3 500 vuoden ikäisiä.
Vakiintuva asutus toi mukanaan niittytalouden, jota kesti aina 1950-luvun alkupuolelle. Sen merkkinä ovat niittyladot ja suovanpohjat. Puromyllyissä on jauhettu lähikylien tuottamaa viljaa. Tervaa poltettiin eniten 1800-luvun loppupuolella. Ensimmäiset savotat olivat jo 1900-luvun alussa, mutta nykyiset savottakämpät ovat 1940- ja 50-luvuilta. Puunottoon on liittynyt uitto ja sen tarvitsemat laitteet ja perkaukset. Alueen poronhoito juontaa juurensa 1500-luvulta, jolloin saamelaiset asuttivat Hossaa.
Hossa on kautta aikojen ollut kalastajien suosiossa. 1800-luvulla kalaa vietiin mm. Kajaaniin saakka, missä Iso-Valkeaisen suuret siiat olivat haluttua jouluruokaa.
Hossan retkeilyalue perustettiin vuonna 1979 ja luontokeskus valmistui 1991. Hossan kansallispuisto on perustettu 2017.